Проф. д-р Савина Хаджидекова, д.м.: Митохондриите в яйцеклетките са чувствителни към ефектите на стареенето

В днешно време много жени раждат първото си дете на възраст над 40 години. В тази връзка възниква въпросът как възрастта на жената влияе върху качеството на зародишните клетки и здравето на нероденото дете? Отговорът на този и други важни въпроси, свързани с късното родителство, потърсихме от проф. д-р Савина Хаджидекова, специалист по медицинска генетика.

Проф. д-р Савина Хаджидекова, д.м., е ръководител на генетична лаборатория в МБАЛ „Надежда” и на Катедра „Медицинска генетика” към Медицински университет, гр. София. Завършва медицина в София, а от 2007 г. придобива специалност по медицинска генетика.

Основните научни направления в публикациите на проф. Хаджидекова са в областите: генерализирани разстройства на развитието, интелектуална недостатъчност, вродени аномалии, социално-значими болести, онкогеномика и генетика на репродукцията и инфертилитета. Има над 100 оригинални публикации. Автор е на 7 глави от монографии, съавтор в 23 глави от учебници и ръководства на български и английски език. Редактор е на учебник „Медицинска генетика и геномика“, „Практическо ръководство по Медицинска генетика за студенти по медицина“ и Practical course in Medical Genetics for Medical Students.

- Проф. Хаджидекова, каква е връзката между възрастта на бъдещата майка и риска от проява на хромозомни болести при детето? Защо природата е решила да ощети така жената?

- Възрастта на майката в най-голяма степен се свързва с по-високия риск от хромозомни болести, като например синдромът на Даун. При 20-25-годишните жени яйцеклетките с хромозомна аномалия са под 20%, докато при 45-годишните вече около 90% са дефектни. Средно 0,5% от бебетата се раждат с някаква хромозомна аномалия. Но това всъщност е само върхът на айсберга.

Огромна част от хромозомно дефектните ембриони се губят на много ранен етап, още преди имплантацията или като спонтанни аборти, но някои аномалии позволяват износване на бременността и раждане на живи деца (синдром на Даун, на Едуардс, на Търнър и др.).

Причините за влошаване качеството на яйцеклетките са генетични, фактори от микросредата на яйчника, патологични процеси в него, епигенетични условия и др.

- Кой е най-често срещаният хромозомен дефект, който се свързва с възрастта на майката?

- Най-честият хромозомен дефект, свързващ се с възрастта на майката, са т.нар. анеуплоидии. Анеуплоидиите са неправилен брой хромозоми (повече или по-малко от 46 хромозома) в резултат на загуба или добавка на хромозоми. Установено е, че най-малко 85% от анеуплоидиите при ембрионите възникват в яйцеклетката. Хромозомните дефекти, идващи от сперматозоидите, имат много по-малък дял, възлизащ на около 7-8%. Останалите аберации възникват в ембриона случайно при деленето на клетките в ранния ембрионален стадий. 

Средно около 70% от ембрионите се губят преди раждането. Повече от половината се губят заради хромозомни анеуплоидии. Този процент нараства с възрастта на майката, като това най-вероятно е главната причина, поради която при напредване на възрастта жените забременяват по-трудно и имат по-чести спонтанни аборти.

- Кои са най-честите причини за възникване на анеуплоидиите?

- Преждевременното разделяне на хромозомите е най-честата причина за анеуплоидиите и е отговорно за 60% от тях. То се дължи на остаряването на белтъците, които държат свързани хромозомите и на намаления брой прекръстосвания между тях.

Една от хипотезите за причините за анеуплоидиите е намаленият яйчников резерв. При навлизането в пубертета всеки месец група от оновоцити нарастват и се превръщат в антрални фоликули, като само най-качествената яйцеклетка узрява и стига до овулация. Останалите дегенерират. Броят на антралните фоликули намалява с възрастта – при 19-30-годишните броят им в двата яйчника е около 20, докато при 40-годишните те са едва 2-3. 

Хипотезата за намаления яйчников резерв предполага, че пониженият брой на антралните фоликули при по-възрастните жени води до селекция на некачествени яйцеклетки за овулация. Нещо като по-малко предлагане – по-лош избор. Ако хипотезата е вярна, при всички жени с намален яйчников резерв би трябвало да се очаква по-високо ниво на анеуплоидии, независимо от възрастта им.

- Кой е следващият по важност фактор, придружаващ стареенето?

- Друг фактор са дефекти на делителното вретено. С напредването на възрастта делителното вретено се уврежда, а и не му достига енергия от митохондриите, защото те също остаряват. Те се намират в почти всички клетки, а основната им функция е да осигуряват по-голямата част от клетъчната енергия, като превръщат органичния материал в енергия чрез окисление.

Много често описват митохондриите като енергоцентрали на клетката. Те наистина са като ядрени реактори и представляват потенциално бедствие за всеки геном, заради свободния кислород, който се образува при работата им. Той уврежда както митохондриалния геном, така и клетъчните липиди и протеини. Когато тези увреждания станат много, клетката е обречена на смърт.

С течение на времето, от една страна, нивата на свободния кислород се покачват, а от друга – намаляват количествата на естествените антиоксиданти, като коензим Q. Митохондриите в яйцеклетките са изключително чувствителни към ефектите на стареенето, защото при мейотичното делене броят им намалява драстично. Макар и полузаспали (метаболитно не много активни) яйцеклетките са подложени на оксидативен стрес, който в течение на 40-45 години води до постепенно увреждане на митохондриите. Намерена е и намалена активност на митохондриалните гени, които участват в производството на енергия, необходима за поддържането на нормални физиологични процеси и формиране на делителното вретено и хромозомното подреждане. 

И така митохондриите на по-възрастните жени са по-малко ефикасни в производството на енергия. Помощните клетки на яйцеклетките – гранулозните клетки също имат повече мутации в мтДНК при жени над 38 години и съществено намаление на антиоксидантните ензими в увредените митохондрии. 

Когато тези повреди се задълбочат, те изпращат сигнална молекула на смъртта (церамид) и принуждават яйцеклетките да се самоубият.

Друга причина за увреждането на хромозомите с възрастта е, че активността на ензима теломераза в яйчника намалява, в резултат на което по-старите яйцеклетки не са в състояние да поддържат хромозомите интактни.

Проф. д-р Савина Хаджидекова

- Има ли роля оксидативният стрес и върху функциите на яйчника, когато говорим за рисковете от късното майчинство?

- От факторите от микросредата на яйчника значение имат свободните радикали, които се образуват в организма ни непрекъснато при ежедневните метаболитни процеси. Когато производството им надвиши неутрализиращия капацитет на естествените антиоксиданти, се получава оксидативен стрес. Свободният кислород е опасен, както може да свидетелства всяко ръждиво парче желязо. Нашите тела също непрекъснато „ръждясват“ под действието на кислорода. Доказано е, че във фоликуларната течност на по-възрастните жени има много по-малко антиоксиданти и повече свободни радикали, което сигурно води до оксидативен стрес.

Влошеното кръвоснабдяване на фоликулите (намалена перифоликуларна васкуларизация) също води до остаряване на яйцеклетките. Зреенето на фоликулите е съпроводено от образуването на множество малки кръвоносни съдчета около фоликулите. Доброто кръвоснабдяване е абсолютно необходимо за развитието на фоликула и качеството на яйцеклетката.

По-малкото количество кислород във фоликуларната течност, вследствие на недостатъчното кръвоснабдяване, води до по-чести дефекти на делителното вретено и хромозомите. При по-възрастни жени, поради процесите на стареене в яйчника, е нарушена перифоликуларната васкуларизация, поради което във фоликуларната течност са намалени съдържанието на кислород, хранителни съставки, сигнални молекули и др.

- Какво представляват гликотоксините и каква е ролята им в процеса на стареене?

- Гликотоксините са съставки, които също са ключов фактор при процеса на стареене. Образуването на гликотоксини е необратим процес, като най-податливи на увреждане са колагенът, протеините на невроните, белтъците в лещата на окото.

- Какви са механизмите, които водят до образуването им в организма ни?

- Има два механизма – чрез гликиране на протеините и чрез окисляване. При повишени нива на захар тя се свързва с протеините. Формират се комплекси, които се натрупват в различни тъкани, като стените на кръвоносните съдове, мускулните клетки, кожата, като ги увреждат. Те остават в тъканите завинаги. 

Това е една от причините, поради които с възрастта мускулите ни отслабват, зрението ни се влошава, кожата ни се сбръчква. Бръчките няма да ни убият, но гликотоксините могат. При окисляването реактивният кислород директно уврежда протеините, липидите и ДНК. Образуването на гликотоксини се контролира от специални ензими, които обаче са намалени в яйчниците на по-възрастни жени. В крайна сметка, натрупването на гликотоксини в яйчниците води до нарушена васкуларизация и те остаряват по-бързо.

Патологични процеси в яйчника също водят до преждевременното му остаряване, а някои от тях се срещат с по-висока честота с напредването на възрастта. Става въпрос за състояния, като ендометриоза, автоимунни процеси, злокачествени заболявания, възпалителни процеси, диабет и др.

- При какъв процент от мъжете и жените гените са „виновни” за инфертилитета? Генетични или негенетични са най-честите причини за появата на репродуктивни проблеми?

- Причините за репродуктивните проблеми са много и различни, като се разпределят по равно между мъжете и жените, и могат да бъдат генетични и негенетични, като генетичните причини по-рядко се откриват при жените.

Негенетичните причини за инфертилитет при жените могат да бъдат от страна на: яйчника – напреднала възраст, намаляване на броя на яйцеклетките, липса на овулация, преждевременна яйчникова недостатъчност; маточните тръби – инфекции (хламидии), ендометриоза, хирургично прекъсване на тръбите; матката – миоми, полипи, ендометриоза, аденомиоза, вродени аномалии; маточната шийка – постхирургични стенози, промени в състава на мукуса. 

До инфертилитет и преждевременно прекъсване на бременността могат да доведат различни проблеми с щитовидната жлеза, пролактинемия, нарушения в хипоталамо-яйчниковата ос, някои имунологични разстройства, хронични заболявания и инфекции при бременната жена. 

При мъжете негенетични причини за инфертилитета са варикоцелето, тестикуларната дисгенезия, ендокринните нарушения, аномалии на vas deferens, крипторхизъм, инфекции, тумори, антиспермални антитела, ретроградна еякулация, анатомични аномалии, сексуална дисфункция, цьолиакия, прием на медикаменти (химиотерапия, прекомерна употреба на анаболни стероиди и др.), радиация, експозиция на тежки метали, пестициди, прегряване на тестисите, тютюнопушене, алкохолизъм и др.

По отношение на генетичните причини, предполага се, че при около 15% от мъжете и 10% от жените с репродуктивни проблеми могат да бъдат открити генетични аномалии, включващи хромозомни или генни дефекти. Известна част от генетичните фактори са добре проучени, но по-голямата част остават неясни. Честотата на хромозомните мутации при мъжете с репродуктивни проблеми варира между 2% и 8%, средно 5%. Друга честа генетична причина за инфертилитет при мъжете са Y-микроделециите. Откриват се много по-често при мъжете с азооспермия или тежка олигозооспермия. 

Причина за мъжки инфертилитет може да бъде и муковисцидозата – една от най-честите болести сред европейската раса, засягаща 1 от 3600 живородени, като всеки 33-ти човек в България е асимптомен носител на мутацията. Мъжкият стерилитет в този случай се дължи на обструктивна азооспермия, вследствие вродена липса на връзка между надсеменника и еякулаторния канал, при което се получава функционален блок. Други по-редки причини за мъжки инфертилитет са синдром на Картагенер, синдром на Калман, мутации в андроген-рецепторния ген и др.

Хромозомните дефекти са едни от най-честите генетични причини за инфертилитет при жените. Хромозомните аномалии могат да доведат до повтарящи се спонтанни аборти. Процентът на хромозомните аномалии сред пациентките с репродуктивни проблеми се оценява на около 5%. Синдромът на Търнър е най-честата хромозомна аномалия при инфертилните жени.

- Жените със синдром на Търнър могат ли да забременеят с помощта на асистирана репродукция?

- Много пациентки с хромозомни аномалии могат да забременеят с помощта на асистирана репродукция, включително и жени със синдрома на Търнър, чрез използване на донорска яйцеклетка при анатомия на матката, позволяваща износването на плода.

Друга причина за женски инфертилитет е чуплива Х- хромозома. Обикновено носителките нямат оплаквания, като единствен симптом при тях може да е преждевременната яйчникова недостатъчност, която се установява при 15-25% от жените с премутация. Описани са и десетки други генетични дефекти, свързани с понижен фертилитет или нарушение на половото развитие, но с много ниска честота.

Възрастта на бъдещия татко също е важна

„Напредналата възраст на бащата също има асоциация с инфертилитета и репродуктивните рискове, макар и не в такава степен както при жените. Няма консенсус по отношение определението за напреднала бащина възраст, но най-често за такава се приема над 40 години. Налице е леко увеличение на честотата на нововъзникнали автозомно-доминантни мутации, като ефектът от напредналата бащина възраст се оценява на по-малко от 0,5%. Нормално и при фертилните мъже част от сперматозоидите (между 1% и 15%) има хромозомни аберации, най-често структурни (около 90%), като някои проучвания намират, че напредналата бащина възраст не асоциира с по-висока честота на анеуплоидиите. При мъже над 50 години има около 35% увеличение на нивото на структурните хромозомни аберации в сперматозоидите“, обясни лекарят.

Милена ВАСИЛЕВА