Дихидропиримидин дехидрогеназата (DPD) е ензим, който разгражда пиримидинови бази като тимин и урацил, които са част от нашата ДНК и РНК. Дефицитът на DPD може да причини натрупване на тези молекули и да доведе до неврологични проблеми при рядко генетично заболяване. Важно е да се отбележи, че DPD метаболизира и някои химиотерапевтични лекарства, като 5-флуороурацил (5-FU), така че дефицитът може да причини тежка и потенциално фатална лекарствена токсичност. Къде и как се прилага, и защо, на тези въпроси отговаря проф. д-р Добрин Свинаров.
Визитка♦ Проф. д-р Добрин Свинаров, д.м.н. е академик от БАНИ. Началник е на Централната клинична лаборатория към УМБАЛ „Александровска“, МФ, МУ-София. Има три специалности - клинична лаборатория, фармакология, клинична фармакология и терапия. Бил е национален консултант, член на Комисията по позитивен лекарствен списък към МЗ и на Групата за научни съвети към Европейската лекарствена агенция. Член и ръководител на научни проекти финансирани от МОН, МУ, Фондация Фолксваген и индустрията. Носител на всички най-престижни награди на МУ-София, автор на повече от 350 труда - монографии, глави от книги и учебници, научни статии, рационализации, изобретения и патенти. Носител е на национални и международни отличия. |
- Проф. Свинаров, не всеки от читателите ни е чувал за дехидропиримидин дехидрогеназа. Какво представлява този ензим и защо е толкова важен преди започване на определени онкологични терапии?
- Когато говорим за онкология, знаем с категоричност, че дефинитивното лечение при тези пациенти е хирургическо. То е ефективно само, когато ракът се диагностицира достатъчно рано и е операбилен. Когато процесът е много напреднал, хирургическото лечение не е възможно. Независимо дали съответната форма на рак се подлага на хирургическо или на нехирургическо лечение, в почти всички случаи следва химиотерапия. Това е много добре известно на всички в обществото.
Химиотерапията е много сериозен лечебен процес, който продължава месеци, понякога – години след установяването на заболяването, след поставянето на диагнозата. Провежда се с цел да се довърши лечението или поне да се получи стабилна болест без прогресия. За съжаление, невинаги можем да обявим пациента за излекуван след хирургическо лечение и химиотерапия. К
огато говорим за химиотерапия, арсеналът от лекарства е изключително голям. В онкологията, степента на терапевтична успеваемост е относително на най-ниско равнище – излекуване се постига средно в 25-30% от случаите, докато в психиатрията например, лечението на шизофренията, на циклофренията и на другите тежки ендогенни разстройства със съвременни средства достига и до 60%. В кардиологията успехът също е много голям, нищо, че сърдечно-съдовите заболявания все още заемат първо място като причина за преждевременна смърт. Но, да се върнем на онкологията.
В онкологията се използват масово лекарства, които са химични аналози на естествени съставки – тухличките, които влизат в структурата на ДНК. За да се размножава раковата клетка, тя трябва да има изобилие от такъв строителен материал. Това са пуриновите и пиримидиновите бази, въглехидрати и фосфорната киселина. Размножаването на ДНК и на всички бързо делящи се клетки в организма зависи от количеството на тези съставки.
И какво трябва да направим, за да спрем бързо делящите се туморни клетки които надхвърлят контрола на организма. Даваме химични аналози на тухличките. Такъв химичен аналог е 5-флуороурацила – много добре известно, старо и евтино лекарство. Може би ще бъде изненада за вашите читатели, че досега, независимо от моноклоналните тела, тирозин киназните инхибитори и хормоналната терапия в онкологията, това лекарство е най-масово използваното. Почти 35% от пациентите с хирургически заболявания подлежат на терапия с режими, в които е включено системно приложение на 5-флуорорацил – химичен аналог на пирамидиновите бази.
Ензимът дихидропирамидин дихидрогеназа е катализатор на превръщането на 5-флуороурацила в неактивен продукт, в метаболит, който се елиминира така че, когато се назначи стандартна доза и ензимът работи добре, около 80-85% от 5-флуороурацила се метаболизира и само една малка част от него (15-20%) постъпва в клетките и спира тяхното разделяне. Н
яма селективност на навлизането на това лекарство само в раковите клетки. То е повсеместно в кръвта и всички бързо делящи се клетки го получават. В това число и клетките, които са в костния мозък и осигуряват кръвотворенето - белите и червените кръвни клетки, както и тези, които тапицират стомашно-чревния и уринарния тракт. Това са все бързо делящи се клетки.
Раковите клетки усвояват 5-флуороурацила 3-8 пъти по интензивно от другите бързоделящи се клетки и това е едниствената разлика между тях и здравите клетки. И какво би означавало, ако предозираме това лекарство - би означавало много висока токсичност – от трета и четвърта степен, изключително тежко понасяне на химиотерапията и понякога – заплашващо живота. Когато този ензим не работи с пълен капацитет или изобщо липсва, по-гояма част или всичкото налично лекарство се поема от бързо делящите се клетки.
- Какво означава това в контекста на прилагането на химиотерапията при онкологично болни пациенти?
- Стандартното дозиране на 5-флуороацил при липса на ензимна активност би означавало смъртен изход. Честотата на пълния дефект е около 0.5%, т.е. – 1:200. И официалната статистика в Европа е, че средно годишно, ако този ензим не се изследва, между 2 и 3 хиляди души умират от първата доза химиотерапия. Затова е задължително, преди започване на терапия с 5-флуороурацил, чрез генотипизиране или фенотипизиране да се изследват мутационният профил и рискът този ензим да не работи.
Тоест, да се установи дали пациентите са с номална, понижена (хетерозиготи) или липсваща (хомозиготи) активност. Хетерозиготите представляват 8-10% от популацията. Благодарение на проф. Валерианова и нейни сътрудници - колеги от бившия раков регистър (за съжаление от 2013 г. закрит) направихме екстраполация, и се оказа, че в България всяка година между 6 и 8 хиляди новооткрити случаи с онкологични заболявания са на терапия с 5-флуороурацил
Приложено към европейската статистика това означава, че вероятно 30-40 пациенти от тези 6000-8000 са хемозиготи и има риск да загинат от първата доза. Други 8-10%, което прави, около, 400-800 пациенти, са хетерозиготи и могат да получат тежка, застрашаваща живота токсичност. При кумулацията на отделните курсове тя може също така да доведе и до фатален изход. Това означава тежко потискане на хемопоезата, много нисък хемоглобин, много ниски левкоцити, тежки инфекции, ниски тромбоцити, кръвоизливи, профузни и много тежки като клиника и като болка кървави диарии, защото страдат всички бързоделящи се клетки.
Тези нерадостни картини, които се опитвам да опиша, могат да бъдат изцяло елиминирани с генотипизиране и фенотипизиране. И това е вписано като изискване в документа на Европейската лекарствена агенция (ЕМА) и на Европейската Комисия (ЕК), който стои и на сайта на Българската лекарствена агенция от 2020-та година. От 2023-та г. препоръката влезе в терапевтичните ръководства на Европейското общество по медицинска онкология (ESMO), а от 2024-та година – и в нашите терапевтични ръководства. В България се поддържат методи и за генотипизиране, и за фенотипизиране.
- Какво означава генотипизиране на ензима дехидропиримидин дехидрогеназа?
- Изследват се мутации на този ензим с методи на лабораторната генетика - поне 4 от тях, които са основни и най-масови в популацията. Показват евентуално дали пациентът има блокиране на ензима, дали е хемозигот, хетерозигот или е с нормална функция. Казвам евентуално, защото ние изследваме тези 4 мутации, но в документа от 2020-та година пише, че са над 170, а вероятно вече са и повече. В този документ също така е цитирано, че когато правим генотипизиране, има теоретичен риск, да се пропуснат 20% от пациентите, които са с частично или напълно блокирана ензимна активност. Фенотипизирането показва крайния резултат - функцията на ензима, но само при наличие на надежден метод какъвто е масспектрометрията
Освен това фенотипизирането осигурява количествена информация - на базата на степента на потискане може да се изчисли с колко да се намали стандартната доза, така че да се постигне терапевтичен ефект и да се избегне токсичността. Тоест, тук говорим за персонализирано управление на терапията чрез изследване на дихидропирамин дихидрогеназата.
Затова е изключително важно преди започване на химиотерапия да се извърши генотипизиране или фенотипизиране, за да се предпазим от риска да загубим пациент – както споменах, макар и рядко, такъв риск съществува, и същевременно, да можем умело да персонализираме дозата, така че да няма токсичност и да постигнем адекватна ефективност по отношение на желаните терапевтични резултати.
- Често говорите за персонализирана лабораторна диагностика. Как стероидното профилиране и фенотипизирането се вписват в тази концепция?
За мен персонализирана медицина и молекулярна диагностика са нещата, които трябва да се разграничават. Първо, не обичам термина молекулярна диагностика, трябва да е молекулна диагностика. Второ, наложи се схващането, че молекулна диагностика означава само изследване на нуклеинови киселини - с полимеразна верижна реакция, със секвениране от следващо поколение и с други методи. Всъщност, методите за анализ на нуклеинови киселини са над 30 000 разновидности.
Но, когато изследваме глюкоза и креатинин (те не са ли молекули) в лабораториите, това не е ли молекулна диагностика? Ами да, молекулна диагностика е. Така че е по-правилно да казваме анализ на нуклеинови киселини и лабораторна генетика в основата на медицинската практика. Персонализирана медицина означава не само анализ на нуклеинови киселини и съпътстваща диагностика, т.е. - лекарства, за които лабораторен тест е задължителен при избора на пациенти, които ще имат полза от терапията.
Персонализирана медицина означава да знаем индивидуалното проявление на болестта, да можем да изберем правилното лекарство, да дадем правилната доза и в правилното време. Персонализацията на медицината има рождена дата през 60-70-те години на миналия век и то с направлението в медицинската лаборатория и в клиничната фармакология, което се нарича терапевтичен лекарствен мониторинг, преведено на български – управление на лекарствената терапия, с обективни и количествени ориентири.
Най-напред с лекарствени концентрации, след това – с измерване на лекарствените ефекти с лабораторни методи (това се нарича фармакодинамичен мониторинг) и изследването на генетичната основа за индивидуалното приложение на лекарствата (фармакогенетика). Така че комбинацията от фармакокинетичен (лекарствени концентрации), фармакодинамичен (измерване на ефекти) и фармакогенетичен (изясняването на генетичния терен, на който се извършва терапията), са три компонента на персонализираната медицина. Това тепърва предстои да се осмисли и в българската здравеопазна система.
Тук говорим за едно тимово усилие, в което клиницистът, лабораторният специалист и клиничният фармаколог работят в тандем за индивидуални персонализирани дозови режими за антибиотици, за противоепилептични лекарства, за имуносупресори, за антиритмични лекарства и т.н. Това е персонализирана медицина. И, разбира се, изследването на генетичния терен и на мутациите, когато трябва да се вземат решения за съответни специфични подбори на пациенти, за ефективност и безопасност на определени скъпоструващи лекарства.
В областта на онкологията това се нарича съпътстваща диагностика (compenion diagnostics) – когато е задължително да имаме резултат от теста, преди да започнем терапия и да изберем пациентите, които са подходящи за тази терапия. Но има и втора категория - така наречената допълваща диагностика (complementary diagnostics) - помагаща във вземането на правилни терапевтични решения, като избор на лекарство и на пациент, но без да е задължителна.
Милена ВАСИЛЕВА
