Обичайната класификация на захарния диабет включва 4 основни типа на заболяването - захарен диабет тип 1, захарен диабет тип 2, гестационен захарен диабет, изявил се по време на бременност, и специфичен тип захарен диабет при други заболявания.
Какво е важно да знаем за метаболизма и как се отразява нарушената обмяна на веществата върху здравето ни - отговорите дава чл.-кор. проф. Цветалина Танкова.
Визитка♦ Чл.-кор. проф. Цветалина Танкова, д.м.н., завършва Медицинската академия в София с пълно отличие и Хипократов медал. Специализирала е във водещи световни центрове в областта на захарния диабет – Женева, Швейцария; Лондон; Оксфорд, Кеймбридж, Великобритания; Копенхаген, Дания. Има огромен принос в българската и световната диабетна наука, с множество научни публикации в престижни международни издания. Носител на Голямата награда на БАН в областта на науките за живота за 2025 г. Член е на Борда на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD). Автор в глобалните (ADA/EASD) препоръки за лечение на захарен диабет тип 2. ♦ Началник е на Клиниката по диабетология в Университетската болница по ендокринология „Акад. Иван Пенчев“в София. |
- Проф. Танкова, защо терминът „диабет тип 3“ все по-често се използва като синоним на болест на Алцхаймер?
- Преди около 20 години учени от САЩ са предложили с „диабет тип 3“ да се означава болестта на Алцхаймер, като специфична за мозъка форма на захарен диабет. Изследователите използват този термин, за да подчертаят силната връзка между инсулинова резистентност и конгнитивен спад. Но терминът е противоречив, представлява клинична концепция, и по-скоро работна хипотеза, но не е официална медицинска диагноза.
- По какъв начин инсулиновата резистентност засяга работата на невроните в мозъка?
- Инсулиновата резистентност се посочва като един от патогенетичните механизми за развитие на деменция. Мозъкът е един от най-големите консуматори на енергия, и въпреки че представлява 2% от телесно тегло, консумира 25% от общото количество глюкоза в тялото в будно състояние в покой. Глюкозата навлиза в мозъчните клетки с помощта на глюкозни транспортери, GLUT1 и GLUT3, които са независими от инсулин.
В мозъка има и GLUT4, които са зависими от инсулин, и осигуряват навлизане на глюкоза при висока синаптична активност. Инсулинът упражнява биологичното си действие чрез свързване с инсулинови рецептори, разпространени в много органи, като черен дроб, мастна тъкан, скелетни мускули, които поглъщат глюкоза от кръвта и я складират. Мозъкът е богат на инсулинови рецептори както в пресинаптичните, така и в постсинаптичните области, но той не складира глюкоза. Въпреки, че невроните могат да поглъщат базови количества глюкоза без помощта на инсулин, превръщането на глюкозата в енергия (АТФ) в клетката зависи от инсулин.
При инсулинова резистентност е нарушен метаболизмът на глюкозата в невроните, които изпадат в състояние на хроничен енергиен дефицит. Именно нарушеният енергиен метаболизъм се посочва като причина за развитие на деменция. Има данни, че намаляването на метаболизма на глюкозата в мозъка настъпва повече от 10 години преди изявата на симптомите на болестта на Алцхаймер.
- Каква е ролята на гена APOE4 в процеса на инсулиновата резистентност в мозъка?
- Генът APOE4 (Аполипопротеин Е4) е най-значимият генетичен рисков фактор за развитие на болестта на Алцхаймер. Всеки човек унаследява две копия на гена APOE от двамата си родители, като са идентифицирани три основни варианта: ε2 (защитен), ε3 (неутрален) и ε4 (рисков). Носителството ε4 променя значимо биохимичната среда в мозъка. При хетерозиготни носители генетичният риск за болест на Алцхаймер е 2-4 пъти по-висок в сравнение с носители на масовия вариант APOE3.
2-3% от населението са хомозиготни носители на гена, като при тях рискът е 8-12 пъти по-висок. Наскоро публикувани проучвания показват, че хомозиготните носители развиват патологични изменения в мозъка в почти 100% още след 55-годишна възраст. Генът APOE4 увеличава риска от болестта на Алцхаймер, като нарушава действието на инсулина чрез блокиране на инсулиновите рецептори в мозъка и енергийния метаболизъм в мозъчните клетки, уврежда кръвно-мозъчната бариера чрез нарушаване интегритета на мозъчните съдове, и блокира изчистването на токсичните амилоидни протеини в мозъка. Има данни, че носители на гена APOE4 са около 1/5 от населението на света, което значимо увеличава риска от болест на Алцхаймер в глобален план.
Трябва да се има предвид, че за развитие на болестта на Алцхаймер допринасят и редица други рискови фактори – непълноценно хранене, прекомерен прием на мазнини и бързорезорбиращи се въглехидрати, заседнал начин на живот, тютюнопушене, наличие на захарен диабет, фамилна обремененост за захарен диабет.
- Възможно ли е мозъкът да изпадне в енергиен глад, въпреки че нивата на захар в кръвта са високи?
- Напълно е възможен такъв парадокс - мозъкът да изпадне в енергиен глад при високо ниво на глюкозата в кръвта.
Глюкозата от кръвта навлиза лесно в мозъка през кръвно-мозъчната бариера чрез независими от инсулина транспортери GLUT1. Но, за да се метаболизира и да се превърне в енергия (АТФ), глюкозата преминава през сложна верига от процеси в митохондриите, контролирани от инсулина, което е нарушено при инсулинова резистентност.
Така високо ниво на кръвна захар не гарантира енергия за мозъка. При интензивна умствена дейност е необходим допълнителен приток на глюкоза, който зависи от глюкозните транспортери GLUT4, разположени в хипокампуса и кората, които са зависими от инсулина. При инсулинова резистентност GLUT4 са блокирани и така мозъкът не може да покрие повишените си енергийни нужди.
- Каква е ролята на инсулина в процесите на учене и памет?
- Инсулинът е един от най-важните фактори в процесите на учене и паметта, а на ниво хипокампус инсулинът определя дали един спомен ще бъде записан или изтрит. Установено е наличие на висока концентрация на инсулинови рецептори в хипокампуса (центърът за формиране на дълговременна памет). При инсулинова резистентност на мозъка, инсулиновите рецептори в хипокампуса са блокирани и не могат да се осигурят енергийните нужди.
- Кои са първите сигнали, че мозъкът развива метаболитен проблем?
- Първите когнитивни сигнали за метаболитен проблем в мозъка са функционални, и не са свързани със структурни промени. Появяват се години, понякога десетилетия, преди настъпването на реална, клинична загуба на памет (деменция). Изразяват се в т.нар. „мозъчна мъгла" след хранене - тежка умора, сънливост и невъзможност за концентрация след обяд, богат на въглехидрати; забавено мислене, лесна разсеяност, емоционална нестабилност при глад.
- Каква е връзката между хроничното възпаление, предизвикано от захарта, и натрупването на токсични протеини в мозъчната тъкан?
- При нарушен метаболизъм на глюкозата се индуцира проинфламаторно състояние и се влошава болестта на Алцхаймер чрез митохондриална дисфункция, окислителен стрес, натрупване на крайни продукти на гликирането, апоптоза, активиране на протеинкинази. Инсулин-разграждащият ензим има двойна роля в организма – да разгражда излишния инсулин в кръвта, така и токсичния бета-амилоид в мозъка.
При инсулинова резистентност ензимът се насочва към разграждане на инсулина, тъй като афинитетът му към него е по-висок, а не към разграждане на бета-амилоида. В резултат на това амилоидните протеини остават в мозъка неразградени и започват да се слепват в плаки
При повишено ниво на глюкоза в кръвта, тя се свързва необратимо с протеини чрез процес, наречен неензимно гликиране, в разултат на което се образуват т.нар крайни продукти на гликирането – AGEs.
Тези продукти се свързват със специфични рецептори в мозъка, наречени RAGE. Активирането на тези рецептори отваря кръвно-мозъчната бариера и вкарва допълнително количество бета-амилоид от циркулацията директно в мозъчната тъкан.
Чл.-кор. проф. Цветалина Танкова
- Показателно ли е стандартното изследване на кръвната захар за инсулиновата чувствителност на централната нервна система?
- Не. Възможно е кръвната захар на гладно да е в норма, и да е налице тежка инсулинова резистентност. При инсулинова резистентност клетките са резистентни към инсулиновото действие, поради което, за да се преодолее това, панкреасът започва да произвежда голямо компенсиращо количество инсулин. Препоръчва се изследване на нивото на инсулина на гладно, което се използва за изчисляване на инсулиновата резистентност (HOMA-IR).
Може да се проведе орален глюкозо-толерантен тест с прием на 75 грама глюкоза и да се проследи глюкоза и инсулин изходно и на 1-ви и 2-ри час. Скоковете в нивото на глюкозата и инсулина след хранене се отразяват неблагоприятно на когнитивното здраве и паметта.
- Променя ли начинът на живот инсулиновата резистентност на мозъка?
- Инсулиновата резистентност на нивото на мозъка е обратима в началните етапи, във фазата на функционален дефицит. Невроните са живи, но нямат достатъчно енергия, тъй като повишените нива на инсулина намаляват инсулиновите рецептори на повърхността им и не позволяват навлизането и метаболизма на глюкоза. Проявите са "мозъчна мъгла", забавено мислене, разсеяност и леки проблеми с кратковременната памет.
Това състояние може да бъде овладяно с промяна в начина на живот. При инсулинова резистентност на мозъка, когато не може да се усвоява глюкозата като енергиен източник, е необходимо да се премине към алтернативен енергиен източник, каквито са кетотелата.
Интермитентното гладуване (фастингът) и кетогенната диета стимулират образуването на кетотела
Фастингът е ограничено във времето хранене и период от над 16 часа без прием на храна, а кетогенната диета - с прием на въглехидрати под 50 грама дневно. Те навлизат в мозъка без нужда от инсулин, и така мозъкът получава енергия.
Физическата активност чрез високоинтензивни тренировки и силови упражнения има благоприятен ефект върху инсулиновата чувствителност. Чрез терапевтична кетоза, спорт и оптимизация на съня, мозъкът може да превключи на алтернативно гориво. Когато метаболитният глад продължи по-дълго време, настъпва клетъчна смърт на неврони и се стига до необратим дегенеративен процес – болест на Алцхаймер.
- Как влияе периодичното гладуване?
- Интермитентното гладуване, обичайно наричано фастинг, има благоприятен ефект върху мозъка чрез два взаимосвързани процеса: задействане на автофагията – естествената система за смилане и изхвърляне на токсичните амилоидни плаки, и благоприятно повлияване на инсулиновата чувствителност.
При гладуване спада нивото на инсулин в кръвта. Освобождава се инсулин-деградиращ ензим, който при ниско ниво на инсулин се насочва към разграждане на бета-амилоидните плаки в междуклетъчното пространство и има благоприятен ефект при болест на Алцхаймер.
- Кои вещества мозъкът може да използва, когато не обработва ефективно глюкозата?
- Мозъкът притежава изключителната способност да превключва на алтернативни източници на енергия (кетотела, лактат, аминокиселини и късоверижни мастни киселини), когато глюкозният метаболизъм е компрометиран, поради инсулинова резистентност. Кетотелата са най-ефективното "гориво", произвеждат се в черния дроб при разграждане на мастните киселини.
Най-важен за мозъка е бета-хидроксибутиратът. Те преминават кръвно-мзъчната бариера чрез транспортери, които не са зависими от инсулин и използват метаболитен път, който не е свързан с инсулиновите рецептори, като така осигуряват енергия на мозъчните клетки и ги спасяват от дегенерация.
- Наследствената предразположеност към диабет тип 2 увеличава ли риска от деменция?
- Да, от 1.5 до 2 пъти. Мащабни епидемиологични метаанализи показват, че наличието на фамилна обремененост за диабет или диагностициран диабет тип 2 повишават релативния риск за болест на Алцхаймер с 60%. За човек без генетична предразположеност за деменция след 65-годишна възраст е около 10%, а при фамилна обремененост за захарен диабет и метаболитен синдром рискът нараства до 16–20%.
Изявата на захарен диабет тип 2 на възраст между 40 и 50 години повишава риска от деменция над 2.5 пъти. Колкото по-дълго време мозъкът е изложен на инсулинова резистентност, толкова по-бързо настъпват невродегенеративни процеси. Ако човек унаследи предразположеност към захарен диабет тип 2 и е носител на гена APOE4, рискът за болест на Алцхаймер се умножава. Трябва да се има предвид, обаче, че генетичната предразположеност е само едната страна на проблема; важен е контролът на инсулиновата резистентност чрез хранителен режим и физическа активност.
- Каква е ролята на съня?
- Качеството на съня е изключително важно за метаболитното здраве на мозъка, тъй като играе важна роля за регулиране на инсулиновата чувствителност. Хроничното безсъние лишава мозъка от фазата на дълбок сън, в която невроните преминават в режим на метаболитно възстановяване. Нарушава се преминаването на инсулина през кръвно-мозъчната бариера и мозъкът изпада в състояние на глюкозен глад, блокират се инсулиновите рецептори и се задълбочава инсулиновата резистентност. Стимулира се отделянето на стресовия хормон кортизол, блокиращ инсулиновата чувствителност на невроните и се активира хронично невровъзпаление. Това ускорява развитието на болест на Алцхаймер.
- Има ли медикаменти за диабет, проучвани за защита на невроните при риск от Алцхаймер?
- Досега в тази насока са изследвани два медикамента – лираглутид и семаглутид. Лираглутид е показал значимо забавяне на когнитивния спад в рамките на 1 година в проучването ELAD. В EVOKE и EVOKE+ е установено, че оралният семаглутид не успява значимо да забави прогресията на вече настъпило когнитивно увреждане спрямо плацебо, като е отбелязан благоприятен ефект върху специфични биомаркери за болест на Алцхаймер в гръбначномозъчна течност.
Епидемиологични проучвания от реалната практика при над 2 милиона души сочат, че пациенти на терапия с GLP-1 рецепторни агонисти са с до 35% по-нисък риск от деменция спрямо тези на други глюкозо-понижаващи медикаменти. Данните показват потенциала на тези лекарствени средства за превенция, ако се включат рано преди първите симптоми на болестта. В процес на изследване е метформин, масово използвано глюкозо-понижаващо средство със способност да активира ензима AMPK, който задейства чистенето на плаки и намалява системното възпаление. И за SGLT2 инхибиторите има данни, че са свързани с по-нисък риск от развитие на деменция при пациенти с диабет.
Милена ВАСИЛЕВА
